CCR5
Вовочка459
offline
CCR5
CCR5Обозначения
Символы CCR5; ; CC-CKR-5; CCCKR5; CD195; CKR-5; CKR5; CMKBR5
Entrez Gene 1234
OMIM 601373
RefSeq NP_000570
UniProt P51681
Другие данные
Локус 3-я хр., 3p
CCR5 (C-C рецептор хемокина 5, англ. C-C chemokine receptor type 5) — белок человека, кодируемый геном CCR5. CCR5 является членом подкласса рецепторов бета-хемокинов класса интегральных мембранных белков[1].
Ген CCR5 расположен на коротком плече 3-й хромосомы.
CCR5 представляет собой белок адгезии и является рецептором, сопряжённым с G белком. Белок CCR5 экспрессируется преимущественно Т-клетками, макрофагами, дендритными клетками и клетками микроглии. Видимо, CCR5 играет роль при воспалительной реакции на инфицирование. Однако роль этого белка в иммунном ответе до конца не ясна.
Широко известна мутация гена CCR5-Δ32, представляющая собой делецию части гена. Люди, гомозиготные по этой мутации, невосприимчивы к ВИЧ
Мутация CCR5-Δ32
CCR5-Δ32 (встречаются также варианты названия CCR5-D32 и CCR5 delta 32) — генетический вариант CCR5. CCR5-Δ32 представляет собой делецию 32 пар оснований, приводящую к нарушению адгезивных свойств кодируемого ею белка CCR5 Т-клеток. Предполагается, что эта мутация возникла примерно две с половиной тысячи лет назад и со временем распространилась в Европе[3].
Делеция части гена CCR5 приводит к невозможности присоединения вируса ВИЧ к Т-клетке. В гетерозиготном состоянии эта мутация сильно уменьшает шанс инфицирования клетки ВИЧ, в гомозиготном, по-видимому, приводит к полной невозможности инфицирования ВИЧ[2]. Распространение мутации в Европе, особенно в Северной Европе может быть связана со средневековыми пандемиями «чёрной смерти», так как эта мутация повышает сопротивляемость организма чумной палочке[4].
Следует отметить, что присутствие в генотипе мутации CCR5-Δ32 сильно увеличивает восприимчивость организма к лихорадке Западного Нила[5]. Кроме того, по данным некоторых исследований, мутация CCR5-Δ32 может повышать риск развития рассеяного склероза[6]
Мутация CCR5-Δ32 в гетерозиготном состоянии встречается в Европе с частотой 5—14 %[7]. В Северной Европе она встречается чаще[7]. Исследование ВИЧ-протективных генов показало наличие достаточно высоких частот встречаемости CCR5-Δ32 у русских и украинцев[8]. Наивысшие в мире частоты CCR5-Δ32 отмечены у поморов (33 %, из них 3 % — в гомозиготном состоянии)[8]. У русских в целом и украинцев частоты этой мутации в среднем составляют 21 %[8]. Встречаемость CCR5-Δ32 за пределами Европы крайне мала, во многих неевропейских этнических группах она полностью отсутствует[7].
Распределение в популяциях риска мутации гена рецептора CCR5, имеет четко выраженный этнический и расовый характер. По данным различных авторов у кавказцев гомозиготные лица в популяции могут составлять 1% при 10–20% гетерозиготных [McNicholl J. et al., 1997]. Этот ген встречается у 20% людей белой расы [Garred P., 1998]. У афроамериканцев в популяции до 6% гетерозигот, у испанцев до 7%, у азиатов менее 1%. Среди африканцев, таиландцев, японцев и корейцев практически не встречаются даже гетерозиготы по делеции в гене CCR5 [McNicholl J. et al., 1997]. Наличие большого количество таких гомозигот и гетерозигот среди европейцев свидетельствует о том, что они уже сталкивались с эпидемиями СПИДа. Они и привели к «отбору» генотипов, относительно устойчивых к ВИЧ. Следовательно, повышенную частоту встречаемости 32 bр делеций гена CCR5 в популяции можно рассматривать как своеобразный генетический шрам, оставленный прошлыми эпидемиями СПИДа. Остаются не ясными причины, благодаря которым африканцы, контактировавшие с природным резервуаром ВИЧ среди африканских приматов, оказывается, менее с ним знакомы, чем европейцы
Еще в XIX столетии известный русский богослов А. П. Лопухин (1887) заметил, что в древнем Египте предание о потопе изменено было в том смысле, что «нечестивый род человеческий наказан был язвой, истребившей его весь, за исключением немногих лиц, сделавшихся родоначальниками нового человечества». Наличие водных путей по притокам Нила из района современной Уганды, эндемичного как по ВИЧ, так и по опасным для людей осповирусам, позволяют отнестись к этому древнему мифу серьезно. СПИД имеет все признаки давно сформировавшейся болезни. Учитывая способность ВИЧ распространяться при невысокой плотности населения, можно предположить, что в первобытный период нашей истории инфицирование им людей было значительно большим, чем сейчас, и ВИЧ был мощным, длительно действующим фактором, сдерживавшим размножение вида Homo sapiens (аналогичное явление сегодня обнаруживают в стадах некоторых приматов).
Генетические метки прошлых пандемий СПИДа. Выше мы уже отметили, что повышенную частоту встречаемости 32 bр делеций гена CCR5 в популяциях людей, можно рассматривать как своеобразный генетический шрам, оставленный прошлыми эпидемиями СПИДа. Но африканцы, контактирующие с природным резервуаром ВИЧ, находящимся среди африканских приматов, оказывается, менее знакомы со СПИДом, чем европейцы! Это заставляет усомниться в правильности распространенных представлений о месте происхождения негроидной расы. Частота распределения аллелей гена CCR5 свидетельствует о том, что люди черной расы пришли в тропическую Африку сравнительно недавно и с севера, предки же современных европейцев контактировали с ВИЧ очень длительное время. Однако где и когда это произошло?
В какой-то мере ответ на этот вопрос дает отсутствие следов цивилизаций в регионе Африки южнее Сахары. Считается, что центральная и восточная Африка являются очагами зарождения человечества, однако каких либо следов материальной культуры, появившихся там ранее I в. н. э., южнее Сахары не находят [см. работу Бонгард-Левиной Г.М., 1989].
В европейских популяциях людей ВИЧ присутствовал еще с тех времен, когда разрозненные и малочисленные праевропейские племена шли за отступающими ледниками на север Европы. Из-за небольшой численности и рассеянности они были менее уязвимы для возбудителей острых контагиозных инфекций (т. е. использующих стратегию паразитизма первого типа), в том числе и ВНО. Однако эпидемические цепочки ВИЧ и подобных вирусов среди европейцев поддерживались сравнительно долго, возможно до античных и, даже до сокрушительных раннесредневековых эпидемий контагиозных болезней, собирательно называемых тогда «чумой». До эпидемий контагиозных болезней продолжительность жизни «первобытных» европейцев редко превышала 30 лет, как сегодня негров в пораженной ВИЧ Уганде.
Формирование первых государств в истории человеческой цивилизации (V—IV тысячелетие до н. э.), происходило именно вдоль путей естественного распространения ВНО из регионов Центральной Африки (долина Нила, Ближний Восток, Месопотамия). Люди негроидной расы, пришедшие в Центральную Африку с севера уже после образования там ВНО, подвергались его селективному давлению на протяжении нескольких тысяч лет. И это давление продолжалось до проведения полной противооспенной иммунизации населения региона. Эпидемические цепочки, тянущиеся к людям от резервуаров ВИЧ в популяциях приматов, весь этот период были блокированы ВНО. Поэтому африканцы не имеют мутантных аллелей гена CCR5 и более чувствительны к ВИЧ, чем европейцы.
В отсутствие селективного давления со стороны иммунной системы человека происходит полиморфизация популяции ВИЧ и ВИЧ-подобных вирусов, проникновение других ретровирусов, что ведет к конкуренции между ними, их отдельными подтипами, эндогенными ретровирусами и другими мобильными элементами человеческого генома. Конечной задачей такой конкуренции ретровирусов и ретроэлементов между собой является усиление влияния на геном хозяина. Поэтому можно предполагать, что дальнейшее развитие пандемии СПИДа приведет к появлению новой инфекционной патологии, связанной с избирательным поражением жизненно важных участков генома человека.
В природе создаются условия, при которых их патогенный потенциал позволяет им осуществлять определенную стратегию и действовать как фактор естественного отбора для вида Homo sapiens и близкородственных видов приматов. А потенциал этот огромен! Мы даже не всегда осознаем, что имеем дело эволюционными ответами более древних (а не более простых) форм жизни, чем являемся сами, и в мире биологического разнообразия людьми занята очень маленькая территория.
CCR5Обозначения
Символы CCR5; ; CC-CKR-5; CCCKR5; CD195; CKR-5; CKR5; CMKBR5
Entrez Gene 1234
OMIM 601373
RefSeq NP_000570
UniProt P51681
Другие данные
Локус 3-я хр., 3p
CCR5 (C-C рецептор хемокина 5, англ. C-C chemokine receptor type 5) — белок человека, кодируемый геном CCR5. CCR5 является членом подкласса рецепторов бета-хемокинов класса интегральных мембранных белков[1].
Ген CCR5 расположен на коротком плече 3-й хромосомы.
CCR5 представляет собой белок адгезии и является рецептором, сопряжённым с G белком. Белок CCR5 экспрессируется преимущественно Т-клетками, макрофагами, дендритными клетками и клетками микроглии. Видимо, CCR5 играет роль при воспалительной реакции на инфицирование. Однако роль этого белка в иммунном ответе до конца не ясна.
Широко известна мутация гена CCR5-Δ32, представляющая собой делецию части гена. Люди, гомозиготные по этой мутации, невосприимчивы к ВИЧ
Мутация CCR5-Δ32
CCR5-Δ32 (встречаются также варианты названия CCR5-D32 и CCR5 delta 32) — генетический вариант CCR5. CCR5-Δ32 представляет собой делецию 32 пар оснований, приводящую к нарушению адгезивных свойств кодируемого ею белка CCR5 Т-клеток. Предполагается, что эта мутация возникла примерно две с половиной тысячи лет назад и со временем распространилась в Европе[3].
Делеция части гена CCR5 приводит к невозможности присоединения вируса ВИЧ к Т-клетке. В гетерозиготном состоянии эта мутация сильно уменьшает шанс инфицирования клетки ВИЧ, в гомозиготном, по-видимому, приводит к полной невозможности инфицирования ВИЧ[2]. Распространение мутации в Европе, особенно в Северной Европе может быть связана со средневековыми пандемиями «чёрной смерти», так как эта мутация повышает сопротивляемость организма чумной палочке[4].
Следует отметить, что присутствие в генотипе мутации CCR5-Δ32 сильно увеличивает восприимчивость организма к лихорадке Западного Нила[5]. Кроме того, по данным некоторых исследований, мутация CCR5-Δ32 может повышать риск развития рассеяного склероза[6]
Мутация CCR5-Δ32 в гетерозиготном состоянии встречается в Европе с частотой 5—14 %[7]. В Северной Европе она встречается чаще[7]. Исследование ВИЧ-протективных генов показало наличие достаточно высоких частот встречаемости CCR5-Δ32 у русских и украинцев[8]. Наивысшие в мире частоты CCR5-Δ32 отмечены у поморов (33 %, из них 3 % — в гомозиготном состоянии)[8]. У русских в целом и украинцев частоты этой мутации в среднем составляют 21 %[8]. Встречаемость CCR5-Δ32 за пределами Европы крайне мала, во многих неевропейских этнических группах она полностью отсутствует[7].
Распределение в популяциях риска мутации гена рецептора CCR5, имеет четко выраженный этнический и расовый характер. По данным различных авторов у кавказцев гомозиготные лица в популяции могут составлять 1% при 10–20% гетерозиготных [McNicholl J. et al., 1997]. Этот ген встречается у 20% людей белой расы [Garred P., 1998]. У афроамериканцев в популяции до 6% гетерозигот, у испанцев до 7%, у азиатов менее 1%. Среди африканцев, таиландцев, японцев и корейцев практически не встречаются даже гетерозиготы по делеции в гене CCR5 [McNicholl J. et al., 1997]. Наличие большого количество таких гомозигот и гетерозигот среди европейцев свидетельствует о том, что они уже сталкивались с эпидемиями СПИДа. Они и привели к «отбору» генотипов, относительно устойчивых к ВИЧ. Следовательно, повышенную частоту встречаемости 32 bр делеций гена CCR5 в популяции можно рассматривать как своеобразный генетический шрам, оставленный прошлыми эпидемиями СПИДа. Остаются не ясными причины, благодаря которым африканцы, контактировавшие с природным резервуаром ВИЧ среди африканских приматов, оказывается, менее с ним знакомы, чем европейцы
Еще в XIX столетии известный русский богослов А. П. Лопухин (1887) заметил, что в древнем Египте предание о потопе изменено было в том смысле, что «нечестивый род человеческий наказан был язвой, истребившей его весь, за исключением немногих лиц, сделавшихся родоначальниками нового человечества». Наличие водных путей по притокам Нила из района современной Уганды, эндемичного как по ВИЧ, так и по опасным для людей осповирусам, позволяют отнестись к этому древнему мифу серьезно. СПИД имеет все признаки давно сформировавшейся болезни. Учитывая способность ВИЧ распространяться при невысокой плотности населения, можно предположить, что в первобытный период нашей истории инфицирование им людей было значительно большим, чем сейчас, и ВИЧ был мощным, длительно действующим фактором, сдерживавшим размножение вида Homo sapiens (аналогичное явление сегодня обнаруживают в стадах некоторых приматов).
Генетические метки прошлых пандемий СПИДа. Выше мы уже отметили, что повышенную частоту встречаемости 32 bр делеций гена CCR5 в популяциях людей, можно рассматривать как своеобразный генетический шрам, оставленный прошлыми эпидемиями СПИДа. Но африканцы, контактирующие с природным резервуаром ВИЧ, находящимся среди африканских приматов, оказывается, менее знакомы со СПИДом, чем европейцы! Это заставляет усомниться в правильности распространенных представлений о месте происхождения негроидной расы. Частота распределения аллелей гена CCR5 свидетельствует о том, что люди черной расы пришли в тропическую Африку сравнительно недавно и с севера, предки же современных европейцев контактировали с ВИЧ очень длительное время. Однако где и когда это произошло?
В какой-то мере ответ на этот вопрос дает отсутствие следов цивилизаций в регионе Африки южнее Сахары. Считается, что центральная и восточная Африка являются очагами зарождения человечества, однако каких либо следов материальной культуры, появившихся там ранее I в. н. э., южнее Сахары не находят [см. работу Бонгард-Левиной Г.М., 1989].
В европейских популяциях людей ВИЧ присутствовал еще с тех времен, когда разрозненные и малочисленные праевропейские племена шли за отступающими ледниками на север Европы. Из-за небольшой численности и рассеянности они были менее уязвимы для возбудителей острых контагиозных инфекций (т. е. использующих стратегию паразитизма первого типа), в том числе и ВНО. Однако эпидемические цепочки ВИЧ и подобных вирусов среди европейцев поддерживались сравнительно долго, возможно до античных и, даже до сокрушительных раннесредневековых эпидемий контагиозных болезней, собирательно называемых тогда «чумой». До эпидемий контагиозных болезней продолжительность жизни «первобытных» европейцев редко превышала 30 лет, как сегодня негров в пораженной ВИЧ Уганде.
Формирование первых государств в истории человеческой цивилизации (V—IV тысячелетие до н. э.), происходило именно вдоль путей естественного распространения ВНО из регионов Центральной Африки (долина Нила, Ближний Восток, Месопотамия). Люди негроидной расы, пришедшие в Центральную Африку с севера уже после образования там ВНО, подвергались его селективному давлению на протяжении нескольких тысяч лет. И это давление продолжалось до проведения полной противооспенной иммунизации населения региона. Эпидемические цепочки, тянущиеся к людям от резервуаров ВИЧ в популяциях приматов, весь этот период были блокированы ВНО. Поэтому африканцы не имеют мутантных аллелей гена CCR5 и более чувствительны к ВИЧ, чем европейцы.
В отсутствие селективного давления со стороны иммунной системы человека происходит полиморфизация популяции ВИЧ и ВИЧ-подобных вирусов, проникновение других ретровирусов, что ведет к конкуренции между ними, их отдельными подтипами, эндогенными ретровирусами и другими мобильными элементами человеческого генома. Конечной задачей такой конкуренции ретровирусов и ретроэлементов между собой является усиление влияния на геном хозяина. Поэтому можно предполагать, что дальнейшее развитие пандемии СПИДа приведет к появлению новой инфекционной патологии, связанной с избирательным поражением жизненно важных участков генома человека.
В природе создаются условия, при которых их патогенный потенциал позволяет им осуществлять определенную стратегию и действовать как фактор естественного отбора для вида Homo sapiens и близкородственных видов приматов. А потенциал этот огромен! Мы даже не всегда осознаем, что имеем дело эволюционными ответами более древних (а не более простых) форм жизни, чем являемся сами, и в мире биологического разнообразия людьми занята очень маленькая территория.